创新CAR-T疗法：为多种癌症治疗带来新曙光

  近日，在癌症治疗领域，一系列CAR-T细胞疗法的突破性进展引发广泛关注。这些创新疗法为复发/难治性多发性骨髓瘤、儿童B细胞急性淋巴细胞白血病、弥漫性大B细胞淋巴瘤、晚期肝细胞癌以及转移性结直肠癌等癌症患者带来了新的治疗希望。

  2025年1月8日，EsoBiotec公司宣布，其在中国开展的针对复发/难治性多发性骨髓瘤的ESO-T01临床试验中，首位患者已成功接受治疗。ESO-T01作为一种第三代复制缺陷型自失活慢病毒载体，同时也是一种免疫屏蔽慢病毒载体，具备独特优势。它能够在体内将T淋巴细胞特异性地重新编程为高效的BCMA CAR-T细胞，不仅具有免疫屏蔽性，还对吞噬作用具有抗性。作为首个进入人体临床试验并完成给药的体内BCMA CAR-T候选药物，ESO-T01展现出显著优势，有望极大简化患者的治疗流程。与当前治疗多发性骨髓瘤的疗法相比，ESO-T01采用“现成的”单剂量治疗方案，可直接进行全身给药，患者无需经历淋巴细胞清除这一环节。这意味着患者无需漫长等待，仅需一次静脉注射（整个过程不到10分钟）即可接受治疗。此外，相较于体外CAR-T疗法，其成本可能降低一个数量级。据悉，ESO-T01的初步临床数据将于2025年下半年公布，让我们共同期待这一重要时刻，见证其在医疗领域可能带来的变革。

  CAR-T细胞疗法不仅适用于成年患者，在儿童患者治疗中也展现出巨大潜力。《临床肿瘤学杂志》报道了一项中国自主研发的自体CD19导向的CAR-T细胞疗法治疗儿童B细胞急性淋巴细胞白血病的II期临床试验，取得了令人瞩目的成果。该试验共招募了225例可评估疗效的B细胞急性淋巴细胞白血病患者，其中包括194例患有难治性疾病或血液学复发的患者，以及31例患有单独髓外复发的患者。患者中位年龄为7.6岁（范围0.8 - 19.6岁），从入组到输注的中位时间为7天（范围6 - 12天）。研究结果显示，在194名患有难治性白血病或血液学复发的患者中，99.0%（192/194）的患者获得了完全缓解（CR），且所有192名患者均达到微小残留病灶（MRD）阴性状态。此外，78例接受巩固性移植的患者12个月的总生存率（OS）高达87.7%（95% CI，82.9 - 92.9）。

  接受或不接受巩固性异基因造血细胞移植的血液学复发或难治性白血病患者12个月的无事件生存率（EFS）分别为73.5%（95% CI，67.3 - 80.3）和69.2%（95% CI，60.8 - 78.8）。

  由此可见，自体CD19 CAR-T细胞疗法用于复发或难治性B型急性淋巴细胞白血病患儿（含单独或合并髓外复发者）时，能够实现相对持久的缓解，有望彻底改写复发或难治性儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗模式。

  C-CAR039是一种自体抗CD20/CD19双特异性嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法，在复发性/难治性B-NHL患者中展现出良好的安全性和显著的疗效。早在2022年，该疗法就被美国食品药品监督管理局（FDA）授予再生医学先进疗法认定和快速通道认定，成为复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的潜在治疗选择。全球血液领域权威期刊《Blood》更新了“应用C-CAR039 CAR-T治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）”的最新临床研究数据。本次研究共入组48例复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，包括44例大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者、3例滤泡性淋巴瘤（FL）患者和1例套细胞淋巴瘤（MCL）患者。患者中位年龄为55岁（范围25 - 71岁），中位既往治疗线数为3条（范围1 - 7条）。研究结果令人振奋：1. 在47例可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）高达91.5%；在43例大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者中，ORR达90.7%。2. 完全缓解率（CR）方面，47例可评估疗效的患者中，完全缓解（CR）率达到85.1%；而在43例大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者中，CR率达86.0%。3. 无中位进展生存（PFS）率方面，Kaplan-Meier（KM）预计的24个月无进展生存（PFS）率分别为62.6%（所有患者）和64.1%（LBCL患者）。4. 在中位总生存（OS）率方面：24个月中位总生存（OS）率分别为76.5%（所有患者）vs79.0%（LBCL患者）。

  GPC3作为一种在肝细胞癌（HCC）中过度表达的表面抗原，而在健康组织中几乎不存在，被视为精准打击肝癌细胞的“黄金”靶标。基于此，我国医学团队研发了针对GPC3的自体嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞——C-CAR031，为晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者带来了新的希望。C-CAR031的1期数据已在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）上同步发表（NCT05155189）。本次研究共入组24例晚期（BCLC C期）肝细胞癌（HCC）患者，其中83.3%（20/24）的患者伴有肝外转移，先前治疗的中位数为3.5（范围1 - 6）。几乎所有患者（95.8%，23名）都接受了免疫检查点抑制剂（ICI）和酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，随后入组接受4个剂量水平（DL）的C-CAR031输注。研究结果显示，全部入组患者的疾病控制率（DCR）高达90.9%，客观缓解率（ORR）达50.0%。在22例可评估疗效的患者中，90.9%的患者出现肿瘤缩小，不仅肝内病变有所改善，肝外病变也有缩小表现，中位缩小率高达44.0%（范围为3.4% - 94.4%）。 经过5.82个月的中位随访，Kaplan-Meier估计的中位无进展生存期（PFS）为4.27个月（95% CI，2.86 - 8.90）。

  两位代表性患者（患者C023、患者C010）经过C-CAR031治疗后，均出现明显反应，肿瘤持续缩小。C023号患者（DL = 4）从治疗1.5个月开始，在肺转移中表现出深度反应，肿瘤病灶明显缩小并减少；

  C010号患者在DL 3时，表现出长达12个月甚至更长时间的持久反应，肿瘤明显缩小。

  近年来，各国研究人员正在不断拓展CAR-T疗法的应用范围，向实体肿瘤等更多领域发起挑战。同时，他们聚焦现有疗法痛点，全力研发异体CAR-T细胞疗法。当前自体CAR-T细胞疗法存在制备周期长、治疗费用高昂的问题，这限制了其广泛应用。异体CAR-T细胞疗法若能成功，有望缩短制备时间、降低成本，让更多癌症患者受益，这也是广大癌症患者翘首以盼的。